Elle fut au Moyen âge et encore au XVIe siècle appelée rue du Potz, avant de recevoir les noms de rue du Fenouilh et Grande Rue. Commençant au sud à la porte du Tarn (qui ouvrait sur la route du Saula vers Montauban et sur celle de Moissac), elle longeait la place commune et se terminait au nord (au niveau de l’actuelle place de la Promenade) par la porte du Potz, qui ouvrait sur les chemins de Bénas, de Francou et de l’église de Lapeyrouse. Dans cette rue se trouvait notamment le four banal de la bastide. Elle accueillit également (au n°9 actuel) entre le XVIIe et le milieu du XIXe siècle la maison commune ou maison des consuls de la ville avant sa réinstallation sur la place principale à partir de 1863. Et c’est ici notamment, dans ce qui a toujours été la rue principale du bourg, que l’on peut encore admirer de belles et grandes maisons bourgeoises dont plusieurs peuvent être associées à des familles influentes du bourg et de la commune. Le n° 12 fut la maison d’Emile Robert-Latreilhe (notaire et maire de Lafrançaise de 1884 à 1896), celle du 23-29 appartint au docteur Constans (médecin et maire de Lafrançaise de 1852 à 1865) puis à son successeur le docteur Delcassé.
En revanche, des nombreux commerces qui occupaient cette rue et qui apparaissent sur les vieilles photos et cartes postales du début du XXe siècle, il ne reste que peu de traces, même si on peut encore admirer la devanture du « Café de l’Union » (au n°7).
Son nom actuel rend hommage à Louis Pernon (1772-1843), Lafrançaisain originaire du village de Saint-Maurice, bienfaiteur de la ville par le legs qu’il fit en 1843 de ses biens au profit de la communauté et de son hôpital. On peut aujourd’hui voir au cimetière de Farguinel sa tombe monumentale.